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Instabilidade de Microssatélites (MSI) na Oncologia.

Olá, sou Dr. Rafael Amaral de Castro, CRM 13827 – DF, e com grande satisfação que me dirijo a vocês para abordar um tema de crescente relevância na oncologia moderna: a instabilidade de microssatélites (MSI) e sua profunda implicação no diagnóstico, prognóstico e, crucialmente, na decisão terapêutica do câncer. Como oncologista, tenho acompanhado de perto a evolução do entendimento sobre este biomarcador e percebo a necessidade de consolidar o conhecimento para otimizar nossa prática clínica. Os avanços na genômica tumoral têm nos permitido refinar as estratégias de tratamento, e a avaliação do status MSI/dMMR (deficiência no reparo de incompatibilidade de DNA) é, sem dúvida, um pilar fundamental dessa medicina de precisão.

O que é a Instabilidade de Microssatélites (MSI)?

Imagine que o DNA, nosso manual de instruções genético, é um livro muito longo. Ao longo desse livro, existem algumas seções com palavras repetidas, que chamamos de "microssatélites". O corpo tem um sistema de "revisores" (chamados de sistema de Reparo de Incompatibilidade de DNA - MMR) que verifica se essas palavras repetidas estão corretas quando o DNA é copiado.

A Instabilidade de Microssatélites (MSI) significa que esses "revisores" não estão funcionando bem. É como se a equipe de revisão do livro estivesse com falhas e, ao copiar o DNA, as seções de palavras repetidas começassem a acumular erros. Quando esses erros são muitos, dizemos que o câncer tem "alta instabilidade de microssatélites" (MSI-H), ou que o sistema de MMR está "deficiente" (dMMR).

Mas Porque estes nomes de instabilidade e de Microssatélites ?

A denominação MSI vem do inglês (Microsatelites instability) significando instabilidade dos microssatélites. Vamos começar com microssatélites. A sequência de do DNA, que codifica tudo em você e formado por 4 nucleotídeos (C, G, T e A). É a combinação dessas letrinhas que codifica tudo que há em você, da hemoglobina a cor do seu olho. Digamos que entre os capítulos que forma você tem um espeço que não codifica nada, só serve para ligar uma informação (página) a outra. Lembre que o DNA é uma fita, logo ela é contínua. Assim, esse espaço é preenchido por uma sequência de nucleotídeos (as letrinhas) de forma repetitiva (ex: AAAAAAGAAAAATAAA). Este trecho não codifica nenhuma proteína, tá ali só para ligar uma página na outra. Pense neste trecho como se fosse a espiral do caderno de Deus. E onde fica a espira? No canto né. Pois é, aqui também. Esses trechos, quando o DNA é empacotado (zipado) na divisão celular e o DNA se condensa na cromátide, ele fica no satélite (nos cantos), que nem uma espiral do caderno. Por isso recebeu esse nome, microssatélites.

Agora note, no exemplo, que as letras se repetem, mas de vez em quando, a sequência é interrompida por uma letra diferente. Aí que entra a competência do sistema de correção (os editores do DNA) chamados de mecanismo de reparo de pequenos erros (mismatch) do DNA que no inglês fica (MMR- Mismatch Repair). Se o MMR tem um defeito (de fábrica ou adquirido ao longo dos anos), ele atua como um revisor com sono. E o que acontece quando vem uma sequência repetitiva? Ele deixa passar com facilidade. Imagina um caminhoneiro numa estrada reta por quilômetros, e de repente, uma curva ou buraco. O motorista atento desvia, mas o com sono passa. Não chega a causar um acidente, mas os defeitinhos vão se acumulando ao longo dos anos. Assim, a deficiência do MMR (dMMR) leva a uma série de erros ao longo da vida, uma instabilidade, advindo daí o nome instabilidade de microssatélites (MSI) com uma frequência elevada (MSI – H, high microsatelite instability). Por outro lado, quando o sistema de revisão é profícuo ou proficiente, chamamos o sistema de pMMR e não gera a referida instabilidade, gerando estabilidade ou pouca instabilidade. Assim quando temos uma proficiência do MMR (pMMR) temos uma estabilidade dos microssatélites (MSS- Microsatélites Stability) ou uma baixa instabilidade (MSI – L; low microsatelites instability).

Por que isso é importante? Quando o sistema de revisão do DNA falha, o tumor acumula muitas outras "palavras erradas" (mutações) em seu DNA. Isso torna o tumor mais "visível" para o sistema de defesa do corpo (o sistema imunológico). Entender se o seu tumor tem MSI é como ter uma informação extra valiosa que nos ajuda a escolher o melhor caminho para o tratamento.

Em que Cânceres o MSI é Avaliado?

A avaliação do MSI se tornou muito importante em diversos tipos de câncer, não apenas no câncer de intestino, onde foi descoberto. Alguns dos cânceres onde essa análise é mais comum incluem:

● Câncer de Intestino (Colorretal): Cerca de 1 a cada 5 cânceres de cólon primários e uma porcentagem menor dos metastáticos.

● Câncer de Útero (Endométrio): É um dos tipos de câncer onde o MSI-H é mais comum, afetando cerca de 1 a cada 3 tumores primários e cerca de 1 a cada 6 tumores metastáticos.

● Câncer de Estômago: Cerca de 1 a cada 5 tumores primários.

● Câncer de Esôfago, Bexiga, Próstata e Pâncreas: Embora menos frequente, também é avaliado nesses tipos.

Esses números variam, mas a ideia principal é que o teste de MSI nos ajuda a entender a "personalidade" do tumor, independente de onde ele tenha começado.

Como o MSI e o Sistema MMR se Relacionam?

Pense no sistema MMR como um time de quatro proteínas principais: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Elas trabalham juntas para encontrar e corrigir os erros no DNA.

Quando falamos em deficiência do MMR (dMMR), significa que uma ou mais dessas proteínas não estão presentes ou não estão funcionando corretamente nas células do tumor. Isso pode acontecer por duas razões principais:

1. Causa Genética (Síndrome de Lynch): Em alguns casos, a pessoa já nasce com uma falha em uma dessas proteínas, que é transmitida na família. Essa é a chamada Síndrome de Lynch, que aumenta o risco de desenvolver certos tipos de câncer, especialmente o colorretal e o de endométrio. Se seu tumor for MSI-H/dMMR, é muito importante investigar se existe a Síndrome de Lynch na família.

2. Causa no Próprio Tumor (Esporádica): Na maioria das vezes, a falha no sistema MMR surge apenas nas células do tumor e não é herdada.

A ausência de cada uma dessas proteínas (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) nos ajuda a entender a causa da falha e quais passos seguintes devem ser tomados, incluindo o aconselhamento genético se houver suspeita de Síndrome de Lynch.

Como o MSI é Testado?

Existem alguns tipos de exames que fazemos para descobrir se um tumor tem MSI-H/dMMR:

1. Imuno-Histoquímica (IHQ): É um teste simples e rápido, onde analisamos as células do tumor no microscópio para ver se as quatro proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) estão presentes. Se alguma delas estiver faltando, sabemos que o sistema MMR está deficiente. Este é o exame mais comum para começar a investigação.

2. PCR (Reação em Cadeia da Polimerase): Este teste analisa diretamente o DNA do tumor em pontos específicos (os microssatélites) e compara com o DNA saudável. Ele verifica se as sequências de palavras repetidas estão alteradas no tumor.

3. Sequenciamento de Nova Geração (NGS): Este é um exame mais completo e moderno, que analisa muitas partes do DNA do tumor de uma só vez. Ele pode identificar a MSI e, ao mesmo tempo, procurar outras alterações genéticas importantes no câncer. É especialmente útil para tumores mais complexos.

O seu médico escolherá o teste mais adequado para o seu caso, considerando o tipo de câncer e a urgência do resultado.

Por que o Status MSI é tão Importante para o Tratamento?

Entender se o seu tumor é MSI-H/dMMR é uma informação crucial, pois ela afeta diretamente as decisões de tratamento:

● Para a Quimioterapia:

● Para alguns tipos de câncer, especialmente o de intestino em estágios iniciais, se o tumor é MSI-H, certas quimioterapias comuns (como as baseadas em fluorouracil) podem não ser tão eficazes ou até mesmo desnecessárias, pois o tumor já tem um bom prognóstico natural.

● Nesses casos, a identificação do MSI pode nos levar a optar por uma quimioterapia diferente ou até mesmo apenas observar o tumor após a cirurgia, poupando você dos efeitos colaterais de tratamentos que não trarão benefício.

Para a Imunoterapia – Uma Grande Esperança:

● Este é o ponto mais entusiasmador! Quando o sistema de MMR falha, o tumor acumula muitas mutações. Essas mutações fazem com que o tumor produza muitas proteínas "estranhas", que o sistema imunológico pode reconhecer como invasoras.

● No entanto, muitas vezes, o tumor desenvolve um tipo de "camuflagem" para o sistema imunológico. É aí que entra a imunoterapia, que "desfaz a camuflagem" e "acorda" as células de defesa do corpo para atacar o tumor.

● Para os tumores MSI-H, a imunoterapia funciona incrivelmente bem, muitas vezes de forma mais eficaz do que em outros tumores. Tão bem que, em alguns casos, o tratamento com imunoterapia pode ser considerado para qualquer tipo de tumor sólido que seja MSI-H, independentemente de onde ele começou no corpo. Isso é o que chamamos de tratamento "agnóstico ao tipo de tumor", e representa um avanço enorme na oncologia.

O Uso do MSI em Cânceres Específicos

Vamos ver como isso se aplica a alguns dos cânceres que mais se beneficiam dessa informação:

● Câncer Colorretal (Intestino):

● Estágios Iniciais: Se o câncer de intestino é MSI-H e está em estágio inicial (especialmente estágio II), ele geralmente tem um prognóstico melhor. Podemos até considerar não usar quimioterapia após a cirurgia, evitando efeitos colaterais desnecessários, pois o tumor é menos sensível a algumas delas.

● Estágios Avançados/Metastáticos: Nesses casos, a imunoterapia é uma opção excelente e altamente eficaz para tumores MSI-H, mesmo que já tenham se espalhado. Houve estudos muito importantes, como o KEYNOTE-164 e o GARNET, que mostraram resultados impressionantes com medicamentos como o pembrolizumab e o dostarlimab, controlando a doença por um longo tempo em muitos pacientes.

Câncer de Endométrio (Útero):

● Como muitos tumores de endométrio são MSI-H, a imunoterapia se tornou uma estratégia de tratamento fundamental para a doença avançada ou metastática.

Câncer de Estômago e Esôfago:

● Se o câncer de estômago ou esôfago for MSI-H, a imunoterapia também é uma abordagem muito eficaz, oferecendo novas esperanças para esses pacientes.

Outros Cânceres Sólidos (Onde o MSI-H é Raro, mas Presente):

● A beleza da imunoterapia para tumores MSI-H é que ela pode funcionar para qualquer tumor sólido com essa característica, mesmo os mais raros. O estudo KEYNOTE-158, por exemplo, demonstrou o benefício do pembrolizumab em uma grande variedade de tumores MSI-H, levando à aprovação dessa terapia para muitos tipos de câncer.

Novidades e o Futuro

A área da MSI está em constante evolução, e novas descobertas surgem o tempo todo:

● Carga Mutacional Tumoral (TMB): Além do MSI, estamos começando a entender outro conceito chamado "Carga Mutacional Tumoral Alta" (TMB-H). Tumores com TMB-H também acumulam muitos erros no DNA e podem ser mais sensíveis à imunoterapia, mesmo que não sejam MSI-H. Estamos aprendendo a usar essas informações juntas para escolher o melhor tratamento.

● Outros Erros de Reparo do DNA: Descobrimos que falhas em outros genes de reparo do DNA, como POLE e POLD1, também podem levar a um número muito alto de mutações no tumor e respostas positivas à imunoterapia.

● Teste de DNA no Sangue (ctDNA): Os pesquisadores estão desenvolvendo exames de sangue para detectar o DNA do câncer que circula na corrente sanguínea (ctDNA). No futuro, isso pode nos ajudar a monitorar a doença ou até a decidir tratamentos quando não for possível fazer uma biópsia do tumor.

Conclusão

Em resumo, a Instabilidade de Microssatélites (MSI) é um detalhe crucial no "manual de instruções" do seu câncer que nos oferece informações valiosas. Ela nos ajuda a:

1. Prever o Comportamento do Tumor: Entender se ele pode ser mais ou menos agressivo.

2. Escolher a Quimioterapia Certa: Para evitar tratamentos desnecessários ou ineficazes.

3. Abrir a Porta para a Imunoterapia: Oferecendo uma estratégia poderosa e inovadora para muitos pacientes.

A medicina do câncer está avançando rapidamente, e a identificação do MSI é um exemplo brilhante de como a ciência nos permite personalizar o tratamento, tornando-o mais inteligente e eficaz para cada indivíduo.

Para mim, como médico, essa capacidade de olhar para os detalhes moleculares do seu tumor não é apenas ciência; é esperança. A esperança de oferecer tratamentos mais precisos, com menos efeitos colaterais e com maiores chances de sucesso. Estamos juntos nessa jornada, e cada nova descoberta nos aproxima de um futuro onde o câncer pode ser cada vez mais controlado e, em muitos casos, superado.

Com carinho e dedicação,

Dr. Rafael Amaral de CastroOncologista, CRM 13827 - DF