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Freando o Câncer de Mama: Entendendo os Inibidores de CDK4/6

Sabemos que receber um diagnóstico de câncer de mama e entender as opções de tratamento pode ser desafiador. Queremos que vocês se sintam informados e seguros sobre cada passo da sua jornada. Hoje, vamos conversar sobre uma classe de medicamentos muito importante no tratamento de um tipo específico de câncer de mama: os inibidores de CDK4/6.

Introdução aos Inibidores de Ciclinas

Os inibidores de ciclinas representam um avanço significativo no tratamento do câncer de mama, especialmente em pacientes que apresentam tumores hormonais positivos. Esses medicamentos atuam nas proteínas ciclinas, que são essenciais para a progressão celular. Ao inibir estas proteínas, os inibidores de ciclinas ajudam a retardar o crescimento e a disseminação das células cancerosas, proporcionando uma nova esperança para os pacientes oncologistas.

O Que São e Como Funcionam Esses Medicamentos?

Para entender como os inibidores de CDK4/6 agem, vamos pensar nas nossas células. Todas as células do nosso corpo crescem e se dividem de forma organizada, seguindo um "ciclo de vida" bem controlado. Imagine esse ciclo como uma corrida de revezamento, onde cada etapa precisa ser completada antes de passar para a próxima. Existem "postos de controle" nessa corrida para garantir que tudo esteja perfeito antes que a célula continue.

Nesse processo tão delicado de divisão celular, existem "maestros" que orquestram cada fase: as ciclinas e as quinases ciclina-dependentes (CDKs). Pensem nas ciclinas como pequenos "alarmes" ou "sinais" que aparecem e desaparecem nas células em momentos específicos. Quando uma ciclina aparece, ela se junta a uma CDK (que é como um "motor" celular), formando uma equipe. Essa equipe (ciclina + CDK) é como um "ligar/desligar" para que a célula avance para a próxima fase do seu ciclo de vida.

"As ciclinas são proteínas cuja concentração varia ciclicamente no citoplasma e que se ligam para ativar as CDKs, formando complexos que funcionam como fatores promotores da mitose (MPF)."

Existe uma equipe em particular que é muito importante para a transição de uma fase de "crescimento" (chamada G1) para a fase de "cópia do DNA" (chamada S) do ciclo celular: essa equipe é formada pelas ciclinas D e pelas CDK4/6. Elas atuam como a "chave de ignição" para que a célula se prepare para se dividir.

No câncer, especialmente nos tumores que chamamos de RH-positivo/HER2-negativo (isso significa que o câncer é sensível a hormônios, mas não possui um tipo específico de proteína chamada HER2), esse sistema fica desregulado. A ciclina D1, que é um ativador da equipe CDK4/6, é produzida em excesso ou de forma exagerada. Isso faz com que a equipe CDK4/6 esteja sempre "ligada" e superativa.

Com a equipe CDK4/6 desregulada, ela começa a modificar (fosforilar) uma proteína chamada Rb (proteína do retinoblastoma). Pense na proteína Rb como um "guarda" que impede a célula de se dividir antes da hora. Quando a Rb é "modificada" pela equipe CDK4/6, esse "guarda" é desativado, liberando um "mensageiro" (fator de transcrição E2F) que dá o comando para a célula começar a copiar seu DNA e se dividir sem controle.

"O par CDK4/6 e suas ciclinas parceiras do tipo D (D1, D2, D3) são particularmente importantes para a transição da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Esses complexos

promovem a fosforilação da proteína supressora de tumor retinoblastoma (Rb), que libera fatores de transcrição necessários para a expressão de genes que permitem o início da síntese de DNA."

É aí que entram os inibidores de CDK4/6. Eles são como "freios especiais" que agem exatamente nesse sistema. A função deles é bloquear a atividade dessas CDK4/6, impedindo que elas desativem a proteína Rb e liberem o comando para a célula se dividir. Ao "frear" essa transição de G1 para S, eles mantêm as células cancerosas "paradas" na fase de crescimento, inibindo sua multiplicação e até mesmo levando-as a um estado de "senescência" (como se envelhecessem e parassem de funcionar mal).

Como descrito no documento Inibidores de CD4:

"O objetivo dos inibidores de CDK4/6 é precisamente bloquear essa transição da G1 para a S, freando a proliferação das células tumorais RH-positivas, que dependem dessa via para seu crescimento."

Estima-se que mais de 80% dos cânceres de mama RH-positivo/HER2-negativo podem se beneficiar muito dessa abordagem. Seu médico determinará se seu tipo de câncer se encaixa nesse perfil através de exames específicos.

Uma Breve História de Sucesso

A compreensão de como as células se dividem vem sendo aprimorada por cientistas há décadas. Nos últimos anos, com o avanço da pesquisa, conseguimos desenvolver medicamentos mais inteligentes e eficazes, como os inibidores de CDK4/6. Eles realmente revolucionaram o tratamento do câncer de mama avançado, oferecendo novas esperanças e melhor qualidade de vida para muitas pacientes.

Os Principais Inibidores de CDK4/6: Conheça Suas Particularidades

Existem três medicamentos principais nessa classe, cada um com suas características: Palbociclibe, Abemaciclibe e Ribociclibe. Todos eles trabalham para "frear" o crescimento das células cancerosas, mas podem ter diferenças em como são usados e em seus efeitos colaterais. É importante lembrar que esses medicamentos são sempre usados em combinação com uma terapia hormonal.

Os estudos científicos são a base para o uso desses medicamentos. Eles buscam medir quanto tempo a doença permanece sob controle (sobrevida livre de progressão ou sobrevida livre de doença) e o tempo total de vida das pacientes (sobrevida global). Abaixo, você encontrará alguns números importantes que demonstram a eficácia desses tratamentos.

Palbociclibe

• Como Age: O Palbociclibe atua diretamente nas "moléculas aceleradoras" (as CDK4/6) das células cancerosas, impedindo a modificação da proteína Rb. Ele as mantém "paradas" na fase de crescimento (G1), inibindo sua proliferação.

• Resultados de Estudos: Estudos clínicos importantes, como o PALOMA-2 (para primeira linha de tratamento do câncer de mama avançado RH-

positivo/HER2-negativo), mostraram que o Palbociclibe, combinado com terapia hormonal, aumentou significativamente o tempo sem que a doença progredisse. Para ser mais específico, a mediana de sobrevida livre de progressão (ou seja, o tempo em que metade das pacientes não tiveram progressão da doença) foi de 27,6 meses para as pacientes que receberam palbociclibe mais letrozol, comparado a 14,5 meses para as que receberam letrozol isolado. Já os dados mais recentes de sobrevida global (o tempo total que as pacientes vivem), embora tenham mostrado uma mediana de 53,9 meses com palbociclibe versus 51,2 meses para as pacientes que não receberam o medicamento, não atingiram uma significância estatística geral em todas as pacientes do estudo principal. Contudo, análises mais aprofundadas e estudos de "mundo real" sugerem um benefício na sobrevida global em um subgrupo específico de pacientes, com um intervalo livre de doença maior que 12 meses (64,0 meses com palbociclibe versus 44,6 meses sem). O estudo PALOMA-3 (para pacientes que já haviam progredido em terapia hormonal anterior) também mostrou melhora significativa na sobrevida livre de progressão. Juntos, esses resultados consolidaram o Palbociclibe, em combinação com a terapia hormonal, como um tratamento padrão para a doença metastática. No entanto, em estudos com câncer de mama em fases mais iniciais (adjuvância), o benefício não foi tão claro para a população geral de pacientes, limitando seu uso nesse cenário.

• Usos Atuais: O Palbociclibe é uma opção de tratamento de primeira escolha e também para pacientes que já fizeram outras terapias para o câncer de mama avançado RH-positivo/HER2-negativo, sempre junto com uma terapia hormonal.

• Efeitos Colaterais e Como Lidar com Eles: O efeito colateral mais comum é a neutropenia, que é a diminuição de um tipo de glóbulo branco (neutrófils) que ajuda o corpo a combater infecções. Por isso, seu médico fará exames de sangue frequentes, especialmente no início do tratamento, para monitorar e, se necessário, ajustar a dose do medicamento. Outros efeitos podem incluir cansaço (fadiga) e náuseas.

  Abemaciclibe

• Como Age: O Abemaciclibe também atua como um "freio" nas CDK4/6, parando o ciclo de divisão das células cancerosas. Uma característica que o diferencia é que ele tende a ter uma ação mais contínua e, por vezes, menos impacto na diminuição dos glóbulos brancos em comparação com outros medicamentos da mesma classe.

• Resultados de Estudos: Os estudos MONARCH-3 (para primeira linha) e MONARCH-2 (para segunda linha) foram cruciais para o Abemaciclibe no câncer de mama avançado. Dados atualizados do MONARCH-3 mostraram uma mediana de sobrevida global de 67,1 meses para as pacientes que receberam abemaciclibe mais inibidor de aromatase (anastrozol ou letrozol), em comparação com 54,5 meses para aquelas que receberam apenas o tratamento hormonal, demonstrando um benefício robusto, mesmo em pacientes com doença que se espalhou para órgãos internos (metástases viscerais). Além de atrasar o crescimento do câncer, ele também ajudou as pacientes a viver mais tempo. O tempo para que as pacientes precisassem iniciar a quimioterapia

também foi significativamente prolongado, em cerca de 1,5 ano, no grupo que usou Abemaciclibe. Isso consolidou o Abemaciclibe como uma opção muito eficaz. Um estudo muito importante, o MonarchE, foi o primeiro a mostrar que o Abemaciclibe, usado no tratamento de câncer de mama em estágio inicial, mas com alto risco de retorno, realmente melhorou significativamente a sobrevida livre de doença invasiva, ou seja, reduziu as chances de o câncer voltar, tornando-o uma opção para esse cenário também.

• Usos Atuais: O Abemaciclibe é usado tanto para pacientes com câncer de mama inicial de alto risco (sempre em combinação com terapia hormonal) quanto para o câncer avançado RH-positivo/HER2-negativo, seja como primeira linha ou em linhas subsequentes de tratamento. Curiosamente, ele também tem mostrado boa atividade contra metástases (quando o câncer se espalha) no cérebro.

• Efeitos Colaterais e Como Lidar com Eles: O efeito colateral mais comum do Abemaciclibe é a diarreia, que pode ser intensa para algumas pacientes. É fundamental que você avise seu médico assim que a diarreia começar, pois existem medicamentos (como a loperamida) que podem ajudar a controlá-la. Seu médico dará orientações específicas para o manejo. Outros efeitos podem incluir a neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos) e fadiga.

  Ribociclibe

• Como Age: Similar aos outros, o Ribociclibe também age como um "freio" nas CDK4/6, impedindo a progressão do ciclo de divisão das células cancerosas.

• Resultados de Estudos: O Ribociclibe foi validado por uma série de estudos conhecidos como MONALEESA (MONALEESA-2, MONALEESA-3 e MONALEESA-7), que avaliaram o medicamento em diferentes grupos de pacientes com câncer de mama avançado RH-positivo/HER2-negativo, sempre em combinação com terapia hormonal. No estudo MONALEESA-2, após um seguimento prolongado (80 meses), a mediana de sobrevida global foi de impressionantes 63,9 meses para as pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol, comparado a 51,4 meses para aquelas que receberam letrozol isolado, o que representa uma redução de 24% no risco de morte. Esses estudos demonstraram um benefício consistente e significativo, não apenas no atraso do crescimento do câncer (sobrevida livre de progressão), mas também, e crucialmente, no aumento do tempo total de vida das pacientes (sobrevida global). Análises adicionais mostraram que o uso de ribociclibe atrasou a necessidade de quimioterapia em média (50,6 meses versus 38,9 meses). Mais recentemente, o estudo NATALEE demonstrou que o Ribociclibe, quando usado no cenário adjuvante (após a cirurgia) em pacientes com câncer de mama inicial RH-positivo/HER2-negativo de alto risco, reduziu significativamente o risco de o câncer voltar (sobrevida livre de doença), ampliando as opções para esse tratamento.

• Usos Atuais: O Ribociclibe é uma opção para pacientes com câncer de mama inicial de alto risco e também é um tratamento de primeira escolha para o câncer de mama avançado RH-positivo/HER2-negativo, sempre em combinação com terapia hormonal.

• Efeitos Colaterais e Como Lidar com Eles: Os principais efeitos colaterais incluem a neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos), alterações no eletrocardiograma (exame do coração) que chamamos de prolongamento do intervalo QT, e impacto na função do fígado (hepatotoxicidade). Por isso, o

monitoramento rigoroso com exames de sangue para verificar os glóbulos brancos e a função do fígado, além de eletrocardiogramas, é essencial.

Novidades e o Futuro Desses Tratamentos

A medicina está sempre evoluindo! Os médicos e pesquisadores continuam estudando para entender ainda melhor como usar esses medicamentos. Por exemplo, há discussões sobre qual inibidor de CDK4/6 é o melhor para cada situação e o que fazer se o câncer progredir após o uso de um deles.

Um estudo recente (o estudo SONIA) levantou a questão de que talvez usar esses medicamentos um pouco mais tarde no tratamento (em uma segunda linha, após outra terapia hormonal) possa ter resultados semelhantes, mas com menos efeitos colaterais acumulados ao longo do tempo. No entanto, as recomendações atuais geralmente ainda favorecem o uso desses medicamentos mais cedo para obter os melhores resultados possíveis.

Além disso, a pesquisa continua para descobrir por quanto tempo o tratamento ideal deve durar e como identificar, através de exames específicos (chamados biomarcadores), quais pacientes terão o maior benefício de cada medicamento. O objetivo é sempre personalizar o tratamento para cada um de vocês.

Em Resumo

Os inibidores de CDK4/6 representam um avanço significativo no tratamento do câncer de mama RH-positivo/HER2-negativo. Eles agem "freado" o crescimento das células cancerosas e, para muitas pacientes, proporcionam um tempo maior de vida com qualidade, atrasando a progressão da doença e, como mostram os dados dos estudos, aumentando significativamente a sobrevida global para alguns deles. Seu médico é a pessoa mais indicada para conversar sobre qual desses medicamentos é o mais adequado para o seu caso específico, considerando seu tipo de câncer, seu histórico e outros fatores individuais.

Esperamos que esta informação ajude você a entender melhor seu tratamento. Conte sempre com sua equipe médica para tirar todas as suas dúvidas!