Via HER2 e Terapias Anti-HER2: O Alvo Revolucionário

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Via HER2 e Terapias Anti-HER2: O Alvo Revolucionário

Descrição da Via e Objetivo: A via do Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER2), codificado pelo gene ERBB2, é uma das quatro proteínas da família do receptor do fator de crescimento epidérmico. Na fisiologia normal, o HER2 desempenha um papel na regulação do crescimento, proliferação e sobrevivência celular. No câncer de mama, a superexpressão ou amplificação do gene ERBB2 leva a um excesso de proteínas HER2 na superfície da célula tumoral, formando homodímeros ou heterodímeros (principalmente com HER3), que ativam vias de sinalização intracelulares de forma desregulada e contínua. Isso impulsiona o crescimento e a proliferação agressiva do tumor, conferindo-lhe um fenótipo mais agressivo. A superexpressão de HER2 é observada em aproximadamente 15-20% dos casos de câncer de mama. A detecção é realizada por imunohistoquímica (IHQ), com resultados de 3+ sendo positivos, ou por hibridização in situ (FISH/CISH) se o IHQ for 2+, confirmando a amplificação do gene. Mais recentemente, o conceito de "HER2-low" (IHQ 1+ ou 2+ com FISH negativo) surgiu como uma nova categoria.

Histórico: A descoberta do gene HER2/neu (mais tarde ERBB2) no final dos anos 1980 e sua associação com um prognóstico desfavorável no câncer de mama foi um divisor de águas. Essa descoberta abriu caminho para o desenvolvimento de terapias direcionadas. O trastuzumabe, o primeiro anticorpo monoclonal anti-HER2, foi aprovado no final dos anos 1990, inaugurando a era da terapia-alvo personalizada na oncologia e transformando o prognóstico para essas pacientes.

Drogas e Estudos Pivotais:

• Trastuzumabe:

  • Mecanismo de Ação: O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente ao domínio extracelular da proteína HER2. Ao fazer isso, ele bloqueia a sinalização do fator de crescimento, inibe a proliferação celular e, notavelmente, promove a citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC), onde células do sistema imune são recrutadas para destruir as células tumorais marcadas.

• Estudos Pivotais: Um estudo seminal como o HERA (Picart-Gebhart et al., 2005) foi um ensaio de fase 3, randomizado, que avaliou o trastuzumabe adjuvante por 1 ano versus observação após quimioterapia padrão em câncer de mama HER2-positivo. Os resultados demonstraram que o trastuzumabe reduziu significativamente o risco de recorrência e morte, estabelecendo-o como padrão-ouro na terapia adjuvante. Os estudos NSABP B-31 e NCCTG N9831 (Perez et al., 2011), ensaios de fase 3 randomizados, também confirmaram o benefício substancial do trastuzumabe na sobrevida livre de doença e sobrevida global quando adicionado à quimioterapia adjuvante.

• Usos Atuais: O trastuzumabe é a base da terapia para câncer de mama HER2-positivo. É utilizado na neoadjuvância (frequentemente em bloqueio duplo com pertuzumabe), na adjuvância (padrão por 1 ano) e no cenário metastático (em primeira linha em combinação com um taxano e pertuzumabe, ou em linhas subsequentes).

• Efeitos Colaterais e Manejo: O principal efeito colateral é a cardiotoxicidade, manifestada como insuficiência cardíaca congestiva (ICC), que é cumulativa e dose-dependente. Reações relacionadas à infusão também podem ocorrer. O manejo exige monitoramento rigoroso da função cardíaca (FEVE basal e periódica).

• Pertuzumabe:

  • Mecanismo de Ação: O pertuzumabe é um anticorpo monoclonal que impede a dimerização do HER2 com outros receptores da família HER. Essa inibição da dimerização é crucial, pois impede a ativação de múltiplas vias de sinalização a jusante.

• Estudos Pivotais: O estudo NeoSphere (Gianni et al., 2012), um ensaio de fase 2 randomizado, avaliou pertuzumabe em combinação com quimioterapia neoadjuvante e trastuzumabe em câncer de mama HER2-positivo, demonstrando um aumento significativo na taxa de resposta patológica completa (RCp) com o bloqueio duplo. Isso abriu caminho para o uso neoadjuvante. O APHINITY (Picart et al., 2021), um estudo de fase 3 randomizado, avaliou a adição de pertuzumabe ao trastuzumabe e quimioterapia adjuvante em câncer de mama HER2-positivo de alto risco, mostrando uma redução no risco de eventos de doença invasiva, especialmente em pacientes com linfonodos positivos. Por fim, o CLEOPATRA (Baselga et al., 2012), um estudo de fase 3 randomizado, que avaliou pertuzumabe, trastuzumabe e docetaxel versus trastuzumabe e docetaxel em câncer de mama metastático HER2-positivo. A combinação tripla melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global, estabelecendo-a como o padrão de primeira linha para a doença metastática.

• Usos Atuais: É uma droga essencial em regimes de neoadjuvância (TCHP) e adjuvância (TCHP para alto risco), e é a base da primeira linha na doença metastática (THP). É crucial notar que o pertuzumabe nunca é utilizado isoladamente.

• Efeitos Colaterais e Manejo: Os efeitos mais comuns incluem diarreia, reações relacionadas à infusão, alopecia e náuseas. A cardiotoxicidade, embora menos comum que com trastuzumabe isoladamente, tem seu risco aumentado quando combinado com antracíclicos, exigindo monitoramento da função cardíaca.

• Tucatinibe:

  • Mecanismo de Ação: O tucatinibe é um inibidor seletivo da tirosina quinase de HER2 que possui a capacidade única de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). Essa característica o torna particularmente eficaz contra metástases cerebrais, um desafio comum no câncer de mama HER2-positivo.

  • Estudo Pivotal: O estudo HER2CLIMB (Murthy et al., 2020) foi um ensaio de fase 2, randomizado, que avaliou tucatinibe em combinação com trastuzumabe e capecitabina versus trastuzumabe e capecitabina, em câncer de mama metastático HER2-positivo com metástases cerebrais ativas ou não tratadas, que progrediram após tratamentos prévios. A adição de tucatinibe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global, inclusive em pacientes com metástases cerebrais, oferecendo uma nova e crucial opção terapêutica para essa população.

  • Usos Atuais: Na doença metastática, é utilizado em linhas subsequentes, especialmente em casos de metástases cerebrais.

  • Efeitos Colaterais e Manejo: Os efeitos colaterais comuns incluem diarreia, síndrome mão-pé, náuseas, fadiga e hepatotoxicidade. O manejo envolve o controle proativo da diarreia e da síndrome mão-pé, além do monitoramento da função hepática.

• Neratinibe:

  • Mecanismo de Ação: O neratinibe é um inibidor irreversível da tirosina quinase que inibe não apenas o HER2, mas também o HER1 e o HER4, levando a um bloqueio mais abrangente da via.

  • Estudos Pivotais: O estudo ExteNET (Chan et al., 2016) foi um ensaio de fase 3, randomizado, que avaliou neratinibe versus placebo como terapia adjuvante estendida por 1 ano após 1 ano de trastuzumabe adjuvante em câncer de mama HER2-positivo. Os resultados mostraram que o neratinibe reduziu o risco de recorrência, introduzindo uma opção para terapia adjuvante estendida. O estudo NALA (Saura et al., 2019), outro ensaio de fase 3, randomizado, comparou neratinibe mais capecitabina com lapatinibe mais capecitabina em câncer de mama metastático HER2-positivo que havia progredido após duas ou mais linhas de terapia anti-HER2. O neratinibe mais capecitabina demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão, oferecendo uma nova opção para linhas subsequentes de tratamento.

  • Usos Atuais: Na adjuvância estendida (para pacientes RH-positivo, que completaram 1 ano de trastuzumabe adjuvante) e em linhas subsequentes na doença metastática, inclusive no manejo de metástases cerebrais.

  • Efeitos Colaterais e Manejo: O efeito colateral mais proeminente é a diarreia (muito comum e dose-limitante), além de náuseas e fadiga. O manejo proativo da diarreia com loperamida, juntamente com um escalonamento gradual da dose, é crucial para a tolerabilidade.

Novidades e Perspectivas: A grande novidade na via HER2 é o reconhecimento da categoria "HER2-low" (IHQ 1+ ou 2+/FISH negativo, ou IHC 0 com membrane staining), que expande significativamente o universo de pacientes elegíveis para terapias direcionadas ao HER2. O Trastuzumabe Deruxtecana (T-DXd), um conjugado anticorpo-droga (ADC), revolucionou esse cenário, com base em estudos como o DESTINY-Breast04. A controvérsia atual reside no sequenciamento ideal das terapias anti-HER2, especialmente após múltiplas linhas de tratamento e na presença de metástases cerebrais, onde o T-DXd e o tucatinibe mostram atividade. A pesquisa continua a explorar combinações e a identificar biomarcadores que predizem a resposta, buscando aprimorar ainda mais o tratamento.